La citrulline
Présentation générale
La citrulline est un acide aminé non essentiel et non protéinogène (il n’intervient pas dans la synthèse de protéines) qui tient son nom de la pastèque (en latin, citrullus vulgaris), fruit dans lequel elle fut identifiée dans les années 50. Durant de nombreuses décennies, cet acide aminé a été considéré comme un simple acide aminé parmi tant d’autres. L’intérêt pour cet acide aminé s’est ravivé lorsque Winmueller et Spaeth ont démontré que l’intestin produisait de la citrulline de façon notable. (1) Cette particularité a tout d’abord été mise à profit à des fins diagnostiques, car la citrulline se révèle être le meilleur marqueur de la fonction intestinale. Par la suite, les propriétés métaboliques de cet acide aminé ont été mises en évidence.
Figure 1 : formule chimique de la citrulline
La pastèque est la plus importante source de citrulline connue à ce jour (0,7 à 3,6 g/kg de pulpe selon l’espèce et le degré de maturité). Elle a pu être isolée mais non quantifiée dans d’autres cucurbitacées telles que le concombre, le melon, la citrouille, la courge. (2)
La L-citrulline est généralement disponible sous forme de poudre. Le malate de citrulline est une combinaison de citrulline base et de DL malate. Le DL malate ne possédant pas de fonction anabolique, sa présence aux côtés de la citrulline ne présente pas d'intérêt.
Rôles physiologiques
L’intestin est le principal producteur de L-citrulline (via l’ornithine transcarbamylase ou OCT et la NO-synthase) qui est alors libérée dans la circulation périphérique. Ensuite, la citrulline va agir au niveau de plusieurs cascades métaboliques et jouer son rôle essentiel pour l’organisme. (3)
Figure 2 : métabolisme inter-organes de la citrulline
Métabolisme protéique
Diverses études ont tenté de déterminer les effets de la citrulline sur le métabolisme protéique, notamment au niveau musculaire. Ainsi Osowska et al. (4) ont montré dans un modèle de malnutrition protéino-énergétique, que la citrulline est capable de stimuler la synthèse protéique.
Ainsi, la citrulline formée par l’intestin est exportée dans la veine porte, et peut être captée par les reins afin d’être utilisée dans pour la synthèse d’arginine. L’arginine est l’un des 20 acides aminés qui composent nos protéines. Elle joue un rôle dans la division cellulaire, la guérison des blessures, l'élimination de l'ammoniaque par l'organisme, le bon fonctionnement du système immunitaire et la sécrétion de certaines hormones. (5)
.png)
Figure 3 : synthèse rénale d’arginine
Au niveau des reins, deux enzymes assurent la synthèse endogène d’arginine à partir de la citrulline. La production de novo d'arginine contribue à environ 10 à 15 % de la production d'arginine du corps entier dans des conditions normales. (7) C’est dans cette voie que la citrulline libérée par l’intestin grêle va être extraite par les reins pour être convertie en arginine. (6) Cette conversion implique l’action consécutive de l’arginosuccinate synthétase (ASS) et l’arginosuccinate lyase (ASL), qui sont des enzymes localisées au sein des tubules contournés proximaux. Les concentrations plasmatiques en citrulline constituent donc le facteur limitant de cette synthèse endogène d’arginine. Une moindre synthèse intestinale de citrulline limite la formation d’arginine dans l’organisme (7), et de récents travaux montrent qu’un apport oral en L-citrulline induit une augmentation rapide des concentrations plasmatiques en arginine. (8)
Cette synthèse endogène est très importante et constitue 60% des apport globaux en arginine. En effet, lorsque celle-ci est absorbée par l’intestin, elle est quasiment totalement dégradée au niveau hépatique de par l’importante activité de l’arginase présente dans le foie. Également, l’arginine exerce un rétrocontrôle positif sur l'urogenèse via l’enzyme N-acétyl glutamate synthase. Lors d’apport importants d’arginine, ce rétrocontrôle s’active et le cycle de l’urée s’accélère. Or, ce dernier provoque une dégradation de l’arginine et de tous les acides aminés. Cette dégradation peut s'avérer excessive en cas de supplémentation en arginine, ce qui est contre-productif. La L-citrulline n’étant pas captée par le foie et n’exerçant pas ce rétrocontrôle, elle constitue un excellent moyen physiologique de préserver l’arginine pour son utilisation au niveau périphérique. (9)
Une étude menée par C. Moinard et al. (9) a démontré qu’une supplémentation en citrulline était une meilleure précurseuse de l’arginine endogène que l’arginine elle-même prise par voie orale.
Cycle de l’urée
La citrulline est également connue pour être un intermédiaire du cycle de l’urée (figure 4) dans l’hépatocyte, au niveau du foie. Cela permet d’épurer l’excès d’azote dans l’organisme, notamment en situation d'hyperammoniémie (excès d’ammoniac dans le sang, qui peut être très toxique).
Cependant, ce pool de citrulline est particulièrement labile car une grande partie de la citrulline synthétisée est utilisée pour la synthèse d’arginine dans les reins, et il n’y a aucune libération de citrulline dans la circulation générale. En effet, les intestins libèrent la citrulline dans la circulation périphérique, au niveau de la veine porte.
.png)
Figure 4 : cycle de l’urée (CP : Carbamoylphosphate, CPS : Carbamoylphosphate synthétase, OTC : Ornithine transcarbamylase, ASS: Argininosuccinate synthase, ASL : Argininosuccinate lyase)
De plus, il a été démontré que les hépatocytes impliqués dans le cycle de l’urée sont incapables de capter de la citrulline provenant de la circulation portale, et que l’absorption de citrulline issue de la circulation artérielle est minimale. (10) Les cellules hépatiques utilisent donc leurs propres ressources pour synthétiser la citrulline et l’utiliser dans le cycle de l’urée.
La supplémentation en citrulline par voie orale permet d’apporter cet acide aminé dans la circulation générale, où les hépatocytes peuvent l’utiliser afin d’alimenter le cycle de l’urée. La HAS caractérise les suppléments de L-citrulline d’épurateurs de l’ammoniac (à très hautes doses, utilisés dans le cadre de pathologies du déficit du cycle de l’urée). (11) À plus faibles doses, l’effet détoxifiant existe toujours mais il est moins marqué.
Intérêt de la citrulline sur la performance sportive
De nombreuses études ont évalué les effets de la complémentation en citrulline pendant l’effort.
Bailey et al. (13) ont démontré que la complémentation en citrulline (6 g/jour) pendant 7 semaines améliorait la durée d’effort jusqu’à épuisement de 12% lors d’un test de performance à haute intensité sur vélo. Ce résultat sur la performance pourrait être lié à la plus faible VO2 moyenne observée ou à la diminution de la pression artérielle avec la complémentation en citrulline.
.png)
Figure 5 : temps d’épuisement citrulline vs placebo
.png)
Une seconde étude a démontré qu’avec une complémentation chronique en citrulline inférieure (2,4 g/jour) pendant 8 jours, une réduction significative du temps nécessaire pour effectuer 4 km en vélo de 1,5% (figure 7). Les taux plasmatiques d’arginine étaient également significativement plus élevés dans le groupe supplémenté en citrulline par rapport au groupe qui a reçu le placebo (figure 8).
.png)
Figure 7 : temps nécessaire pour effectuer 4 km de vélo après placebo ou supplémentation en L-citrulline
De plus, dans cette étude, au niveau de la fatigue musculaire, le ressenti des sujets était meilleur après la complémentation en citrulline. (14)
.png)
Figure 8 : concentrations en acides aminés au jour 8
Une troisième étude a testé la supplémentation en citrulline sur la performance en musculation. (16) Les sujets ont reçu sur deux périodes une supplémentation en citrulline de 8g par jour et un placebo, sur deux périodes différentes et les résultats ont été comparés. Une augmentation significative de la capacité de travail a été observée, avec une supplémentation lors de répétitions de séries de soulevés de poids. Les sujets supplémentés en citrulline avaient une capacité de répétitions au développé couché 52,92% plus élevée par rapport au groupe placebo, à 80% de charge maximale préalablement déterminée. Aussi, une réduction globale des courbatures a été observée chez les participants supplémentés en citrulline (figure 9).
.png)
Figure 9 : changements du nombre de répétitions de développé couché et des scores de courbatures avec une supplémentation en citrulline vs placebo
Il semble y avoir une distinction entre les prises occasionnelles et chroniques selon les différentes études disponibles. Une supplémentation occasionnelle ne semble pas améliorer les performances de manière fiable. Hickner et al. (15) ont été les premiers à étudier une complémentation aiguë en citrulline (3 à 9 g) avant un exercice à intensité croissante jusqu’à épuisement chez des jeunes sujets sains. Leurs résultats ne montrent aucune amélioration de performance par rapport au groupe placebo. Les études qui portent sur des complémentations, pendant au minimum une semaine avant les tests, ont vu des améliorations de performance.
La supplémentation en citrulline
Aspects réglementaires
En France, les compléments alimentaires sont réglementés par le décret n°2006-352 du 20 mars 2006. Les substances vitaminiques et minérales pouvant être utilisées dans la fabrication des compléments alimentaires sont listées par l’arrêté du 9 mai 2006. Les autres substances ne doivent pas faire l’objet d’une interdiction par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) pour être incorporées dans les compléments alimentaires. Le règlement n° 1925/2006 prévoit une liste positive progressivement établie des ingrédients pouvant entrer dans leur composition. Le règlement de la Commission européenne n°1924/2006 harmonise les règles concernant l’utilisation d’allégations nutritionnelles ou de santé. Ce règlement repose sur le principe de listes positives, seules les allégations figurant sur les listes européennes pouvant être utilisées. Enfin, les compléments alimentaires font l’objet d’une notification à la DGCCRF avant leur mise sur le marché.
Pour ce qui est de la citrulline, celle-ci ne figure pas sur la liste de la DGCCRF interdisant l’emploi de certaines substances. (17)
La citrulline entre dans la liste des compléments alimentaires au sens de la directive européenne 2002/46/CE. Par la suite, elle entre dans la liste des denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales au sens du règlement européen n° 609/2013, à l’exclusion des denrées alimentaires destinées aux nourrissons et aux enfants en bas âge. Aucune dose maximale n’est spécifiée, car la citrulline est majoritairement commercialisée sous forme de poudre où le dosage se fait par le client lui-même. (18)
Aspects pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la citrulline a été déterminée au cours de différentes études cliniques. Chez des volontaires sains, Moinard et al. (19) ont démontré qu’après ingestion de citrulline à différentes doses, les concentrations plasmatiques en citrulline et en arginine augmentent rapidement et de façon proportionnelle à la dose de citrulline ingérée, puis retournent aux valeurs de base après 5 à 8h en fonction de la dose (figure 10).
Cependant, à la plus forte dose (15 g), la production d’arginine n’est plus proportionnelle à la dose de citrulline administrée, suggérant que la conversion de la citrulline en arginine dans le rein pourrait être limitante, et que la saturation commence à apparaître autour de cette dose de citrulline. Cette complémentation en citrulline n’affecte pas la concentration plasmatique d’acides aminés autres que l’ornithine et l’arginine.
Figure 10 : pharmacocinétique de la citrulline après une prise orale de 2g (a), 5g (b), 10g (c) et 15g (d)
Rougé et al. (20) ont démontré que l’administration orale de citrulline permet d’augmenter la disponibilité systémique en citrulline et en arginine ainsi que la balance azotée, phénomène qui a également été observé dans l’étude Moinard et al. (19). Dans ces études, la citrulline a une très forte biodisponibilité car la concentration en citrulline augmente très rapidement et que les pertes urinaires en citrulline sont très faibles.
Contre-indications et effets-indésirables
Les données de la littérature montrent que la L-citrulline est généralement considérée totalement tolérée pour la consommation orale chez l’humain même à des doses importantes (15g par jour), contrairement à d’autres acides aminés et particulièrement à l’arginine et l’ornithine, deux acides aminés métaboliquement liés à la L-citrulline. (19)
En effet, l’arginine et l’ornithine ont des effets secondaires gastro-intestinaux non négligeables se manifestant généralement par une diarrhée. Cette différence de tolérance entre la L-citrulline et ses acides aminés métaboliquement liés s’expliquerait par une différence au niveau du transport intestinal de ces acides aminés, l’absorption intestinale d’arginine et d’ornithine étant plus facilement saturable que celle de L-citrulline, induisant alors une diarrhée osmotique. (21)
Il faut tout de même savoir qu’il peut exister une hypersensibilité à la citrulline chez certaines personnes. (5)
Pistes de recherche sur la citrulline
La citrulline dispose de nombreuses propriétés qui font l’objet de nombreuses études scientifiques. D’autres intérêts ont été révélés et sont très prometteurs quant à de nouvelles utilisations de cet acide aminé.
Intérêt sur la sphère cardiaque et circulatoire
Cet acide aminé non essentiel permet la synthèse d'oxyde nitrique appelé aussi monoxyde d’azote. En effet, de façon physiologique, l’arginine est dégradée en citrulline + NO. Augmenter les taux de citrulline disponibles (notamment via une supplémentation orale) permet d’augmenter la quantité d’arginine disponible pour la formation de monoxyde d’azote. Celui-ci est indispensable au bon fonctionnement de l'organisme. Son augmentation permet notamment d’améliorer la santé vasculaire. (22)
Figure 11 : biosynthèse du NO à partir de la L-arginine
Une supplémentation en citrulline, à travers l’augmentation des taux d’arginine, permet une diminution de la tension au repos, à la fois chez les personnes en bonne santé et chez les personnes hypertendues. (23) Du fait de la capacité de la citrulline à générer de l’arginine, et donc d’être précurseur de NO, plusieurs travaux ont mis en évidence que la citrulline pourrait être bénéfique pour les patients atteints de certaines maladies cardiovasculaires.
Il a notamment été démontré qu'une complémentation en citrulline pendant 4 mois chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque permettait d’améliorer l’éjection systolique du ventricule gauche et la fonction endothéliale (24).
Cette amélioration de la fonction endothéliale a été également retrouvée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque complémentés avec de la citrulline durant deux mois (25).
De plus, un traitement de 6 semaines à base de poudre de pastèque, comme source de citrulline (environ 6 g/jour), a permis à des sujets obèses avec de l’hypertension d’améliorer leur fonction artérielle avec notamment une réduction de la pression artérielle. (26)
Toutes ces études sont encourageantes mais elles doivent se poursuivre afin que cette allégation soit reconnue et que la citrulline puisse être indiquée dans les pathologies cardiovasculaires, notamment l’hypertension artérielle.
Intérêt sur la fatigue
Même si l'acide aminé ne semble pas réduire la fatigue subjective, l’endurance pourrait être améliorée. La fatigue musculaire est diminuée pendant l'exercice.
Une étude a suggéré que combinée à l'arginine, elle pourrait atténuer la fatigue du système nerveux central, induite par l'exercice chez les athlètes d'élite. (27)
Dans une conception croisée randomisée en double aveugle, 12 athlètes masculins de taekwondo ont effectué deux essais contenant chacun trois matchs simulés. Chaque match contenait trois séries d'exercices intermittents de haute intensité de 2 minutes. A la fin du deuxième match, deux supplémentations différentes ont été consommées. Les sujets du groupe "AA" ont ingéré 0,17 g/kg de BCAA, 0,05 g/kg d'arginine et 0,05 g/kg de citrulline, tandis que le groupe PL a reçu un placebo.
.png)
Figure 12 : temps de réaction du groupe AA vs PL.
Les performances de temps de réaction prémotrice ont été maintenus dans le groupe AA, tandis qu’ils ont été altérés dans le groupe PL, ce qui a entraîné une performance significativement meilleure des sujets du groupe AA. (figure 12)
Les améliorations de ces capacités par la supplémentation pourraient apporter des avantages significatifs dans de nombreux sports. L'effet de ce régime de supplémentation sur les performances dans des habiletés plus complexes dans divers sports mérite une enquête plus approfondie.
Conclusion générale
Le corps produit naturellement de la citrulline. Cet acide aminé non protéinogène est utilisé dans de nombreuses fonctions métaboliques. Son rôle primaire dans l’organisme est de se débarrasser des composés toxiques et plus spécifiquement de l’ammoniaque, qu’elle transforme en urée. Elle intervient également dans la synthèse de l’arginine, un acide aminé protéinogène très utilisé dans le milieu sportif. Ses vertus sur la performance et l’endurance en font un complément très utilisé. Cependant, elle est en réalité très peu assimilée par l’organisme et une complémentation en citrulline, son précurseur, est en réalité plus efficace. De nombreuses études sont en cours et continuent de s’intéresser à la citrulline, qui constitue une molécule très intéressante dans les domaines des pathologies cardiovasculaires ou afin de réduire la fatigue.
Bibliographie
(1) Karimian J, Esfahani PS. 2011. Supplement consumption in body builder athletes. J Res Med Sci Off J Isfahan Univ Med Sci. 16(10):1347‑53.
(2) Rimando AM, Perkins-Veazie PM. 2005 « Determination of citrulline in watermelon rind » J Chromatogr A. 1078(1-2):196-200
(3) Goron, Arthur & Moinard, Christophe. 2018. La citrulline : marqueur de la fonction intestinale.
(4) S. Osowska, T. Duchemann, S. Walrand, A. Paillard, Y. Boirie, L. Cynober, and C. Moinard. 2006. Citrulline modulates muscle protein metabolism in old malnourished rats. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism.
(5) Ph.D. Guy Rousseau. 2010. Arginine, Passeport Santé.
(6) Van de Poll MC, Soeters PB, Deutz NE, Fearon KC, Dejong CH. 2004. Renal metabolism of amino acids: its role in interorgan amino acid exchange. Am J Clin Nutr. 79(2):185-97.
(7)
(8) Schwedhelm E, Maas R, Freese R, Jung D, Lukacs Z, Jambrecina A, Spickler W, Schulze F, Böger RH. 2008. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism. Br J Clin Pharmacol. 65(1):51-9.
(9) Moinard C, Maccario J, Walrand S, Lasserre V, Marc J, Boirie Y, Cynober L. 2016. « Arginine behaviour after arginine or citrulline administration in older subjects ».
(10) Karimian J, Esfahani PS. 2011. Supplement consumption in body builder athletes. J Res MedSci Off J Isfahan Univ Med Sci. 16(10):1347‑53.
(11) Filière de santé Maladies Rares G2M. 2021. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS), déficits du cycle de l’urée.
(12) Jourdan M, Nair KS, Carter RE, Schimke J, Ford GC, Marc J et al. 2015. « Citrulline stimulates muscle protein synthesis in the post-absorptive state in healthy people fed a low-protein diet - A pilot study. » Clinical Nutrition ; 34(3):449–56.
(13) Bailey SJ, Blackwell JR, Lord T, Vanhatalo A, Winyard PG, Jones AM. 2015 l-Citrulline supplementation improves O2 uptake kinetics and high-intensity exercise performance in humans. J Appl Physiol Bethesda Md 1985. 119(4):385‑95.
(14) Suzuki T, Morita M, Kobayashi Y, Kamimura A. 2016. Oral L-citrulline supplementation enhances cycling time trial performance in healthy trained men: Double-blind randomized placebo-controlled 2-way crossover study. J Int Soc Sports Nutr. 13:6.
(15) Hickner RC, Tanner CJ, Evans CA, Clark PD, Haddock A, Fortune C, et al. 2006. L-citrulline reduces time to exhaustion and insulin response to a graded exercise test. Med Sci Sports Exerc. 38(4):660‑6.
(16) Pérez-Guisado, Joaquín, Jakeman, Philippe M. 2010. Le malate de citrulline améliore les performances anaérobies athlétiques et soulage les douleurs musculaires, Journal of Strength and Conditioning Research. Volume 24 - Numéro 5 - p 1215-1222
(17) ANSES. 2016. Avis et rapport relatif aux compléments alimentaires destinés aux sportifs.
(18) Parlement européen et du Conseil relatif aux nouveaux aliments. 2017. Règlement d’exécution (UE), Commission du 20 décembre 2017.
(19) Moinard C, Nicolis I, Neveux N, Darquy S, Bénazeth S, Cynober L. 2008. Dose-ranging effects of citrulline administration on plasma amino acids and hormonal patterns in healthy subjects: the Citrudose pharmacokinetic study. Br J Nutr. 99(4):855‑62.
(20) Rougé C, Des Robert C, Robins A, Le Bacquer O, Volteau C, De La Cochetière M-F, et al. 2007. Manipulation of citrulline availability in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 293(5):G1061-1067.
(21) Schwedhelm E, Maas R, Freese R, Jung D, Lukacs Z, Jambrecina A, et al. 2008. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism. Br J Clin Pharmacol. 65(1):51-9.
(22) Romero, M.J., Platt, D.H., Caldwell, R.B. and Caldwell, R.W. 2006. Therapeutic Use of Citrulline in Cardiovascular Disease. Cardiovascular Drug Reviews, 24: 275-290
(23) Khalaf, D., Krüger, M., Wehland, M., Infanger, M., & Grimm, D. 2019. The Effects of Oral l-Arginine and l-Citrulline Supplementation on Blood Pressure. Nutrients, 11(7), 1679.
(24) Balderas-Munoz K, Castillo-Martínez L, Orea-Tejeda A, Infante-Vázquez O, Utrera Lagunas M, Martínez-Memije R, et al. 2012. Improvement of ventricular function in systolic heart failure patients with oral L-citrulline supplementation. Cardiol J. 19(6):612 7.
(25) Orea-Tejeda A, Orozco-Gutiérrez JJ, Castillo-Martínez L, Keirns-Davies C, MontanoHernández P, Vázquez-Díaz O, et al. 2010. The effect of L-arginine and citrulline on endothelial function in patients in heart failure with preserved ejection fraction. Cardiol J. 17(5):464 70.
(26) Figueroa A, Sanchez-Gonzalez MA, Wong A, Arjmandi BH. 2012. Watermelon extract supplementation reduces ankle blood pressure and carotid augmentation index in obese adults with prehypertension or hypertension. Am J Hypertens. 25(6):640‑3.
