Pure Sommeil

PHYSIOLOGIE DE LA MELATONINE

La mélatonine est une hormone naturelle découverte en 1958 par Aaron B. Lerner aux États- Unis. Ce chercheur menait des recherches sur une maladie dépigmentante de la peau, le vitiligo. Son expérience consistait à administrer à ses patients malades, un extrait d’épiphyse bovine, en pensant obtenir un effet sur la pigmentation de la peau. Au lieu d’obtenir le résultat escompté, le médecin a rendu ses patients somnolents. C’est ainsi qu’il a identifié la mélatonine et l’a baptisé N-acétyl-5-méthoxytryptamine (2).

Cette hormone est principalement synthétisée et sécrétée par la glande pinéale (aussi appelée épiphyse). Mais il existe d’autres sources extrapinéales de sécrétion de mélatonine, notamment dans la rétine, l’intestin, le foie, les reins, la cochlée, la thyroïde, et certaines cellules sanguines (4).

La mélatonine est sécrétée la nuit, avec un pic de production vers 3 heures du matin (1). La sécrétion de cette hormone suit un rythme circadien, commandé par les noyaux suprachiasmatiques, horloge biologique de notre organisme. Cette horloge est entrainée par les synchroniseurs de l’environnement (nuit / jour, veille / sommeil, chaud / froid, saison) (3).

Surnommée hormone du sommeil, la mélatonine est donc l’hormone clé de la régulation de nos rythmes chronobiologiques, tels que les rythmes de température et de veille-sommeil. Elle indique à l’organisme sa position dans l’alternance jour/nuit et lui permet de s’adapter à son environnement.

La sécrétion de mélatonine peut être perturbée par la lumière artificielle. En effet, la lumière peut inhiber la production de mélatonine sous certaines conditions : éclairage suffisant et prolongé entre 2 heures et 4 heures du matin.

Chez certaines personnes le pic de sécrétion peut également être décalé. En effet, une administration de lumière en pleine nuit fait chuter brutalement le taux de sécrétion. La sécrétion reprendra ensuite avec un pic décalé. Une administration de lumière le soir déplace le pic de sécrétion vers le matin, tandis qu’une administration le matin déplace le pic en soirée. Le profil plasmatique peut ainsi être réduit si on administre la lumière le matin et le soir (8).

BIOSYNTHESE DE LA MELATONINE

La mélatonine est synthétisée dans les pinéalocytes (cellules de la glande pinéale), à partir de son précurseur, le tryptophane. Sa biosynthèse se fait essentiellement la nuit et s’étale sur une dizaine d’heures. En l’absence d’un stockage intraépiphysaire après sa production, elle est directement libérée dans le sang veineux à travers la barrière hématoencéphalique, de façon passive selon un rythme nycthéméral (alternance d’un jour et d’une nuit, correspondant à un cycle biologique de 24 heures) (6, 7).

Tout d’abord, le tryptophane est transformé en 5-hydroxytryptophane par la tryptophane hydroxylase, puis en sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine) par l’action d’une enzyme décarboxylase.

Cette sérotonine subit ensuite une acétylation par l’arylalkylamine N-acétyl transférase (NAT) qui donne la N-acétylsérotonine, suivie d’une méthylation par l’hydroxy-indole-O- méthyltransférase pour donner la mélatonine (ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine) (Figure 1) (4).

Après maturation pendant la première année de vie, la production de mélatonine atteint son meilleur niveau entre 3 et 6 ans, puis le pic nocturne diminue progressivement jusqu’à 80 % pour atteindre les niveaux de l’âge adulte. Lors du vieillissement, c’est la calcification de la glande pinéale qui entrainerait une baisse de la sécrétion de mélatonine. Chez l’homme adulte, la production de mélatonine endogène est de 10 à 80 μg par nuit (9).

La NAT est l’enzyme limitante dans la vitesse de synthèse de la mélatonine. Cette enzyme a une activité la nuit qui est 100 fois plus élevée que la journée, d’où l’importante sécrétion de mélatonine nocturne.

La mélatonine à la particularité d’être à la fois hydrophile et lipophile, ce qui lui permet de traverser différentes barrières cellulaires et notamment la barrière hémato-encéphalique après sa synthèse (10). La concentration plasmatique est très variable d’un individu à l’autre mais est très reproductive chez un même individu d’un jour à l’autre.

REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DE LA MELATONINE

Lorsque la baisse de luminosité est captée par la rétine, un message neuronal est envoyé des noyaux supra chiasmatiques (NSC) vers des neurones produisant de la norépinéphrine, qui va stimuler les récepteurs ß1-adrénergiques présents sur les pinéalocytes. Une cascade de réactions, active alors l’enzyme clé de production de la mélatonine, la N-acétyltransférase. La mélatonine sécrétée dans le sang transmettra l’information de la photopériode (longueur respective du jour et de la nuit) à toutes les structures possédant les récepteurs mélatoninergiques.

MECANISME D’ACTION DE LA MELATONINE

La mélatonine exerce son action en interagissant avec deux sous-types de récepteurs, MT1 et MT2, qui sont des récepteurs transmembranaires couplés à des protéines G.

Ils sont exprimés seuls ou co-exprimés dans les tissus, en particulier dans le système nerveux central où ils sont présents dans les noyaux suprachiasmatiques, la rétine, l’hippocampe, le cervelet et le système dopaminergique central. Au niveau périphérique, les récepteurs MT1 sont exprimés dans les ovaires, les testicules, les glandes mammaires, la vésicule biliaire, le foie, les reins, les poumons, la glande thyroïde, la peau, le tissu adipeux, les muscles squelettiques, la moelle osseuse et les systèmes cardiovasculaire et immunitaire. Les récepteurs MT2 sont exprimés dans la rétine, le thymus, les poumons, les ovaires, l’estomac, le duodénum, le côlon et le pancréas (17).

Les effets de la mélatonine résultent de l’activation de récepteurs des noyaux suprachiasmatiques. L’activation des récepteurs MT1 inhibe l’activité neuronale des noyaux suprachiasmatiques. Chez les espèces diurnes telle que l’Homme, cette inhibition réduit les effets activateurs de l’horloge biologique sur la vigilance, ce qui augmente la somnolence et la tendance au sommeil. L’activation de ces récepteurs est donc à l’origine des effets dits « hypnotiques » de la mélatonine. L’activation des récepteurs MT2, quant à elle, a un rôle prépondérant dans l’avance de la phase du rythme circadien de l’activité neuronale des noyaux suprachiasmatiques.

Les récepteurs MT1 et MT2 auraient donc des effets opposés sur les différents tissus ou organes et seraient donc complémentaires. Il a été mis en évidence que les récepteurs MT1 et MT2 agissent de façon opposée sur le système vasculaire, produisant respectivement une vasoconstriction et une vasodilatation (19). L’abaissement de la température corporelle induit par la mélatonine, qui contribuerait à favoriser l’endormissement (15), serait une conséquence de son effet vasoconstricteur par l’activation des récepteurs MT1.

En plus de ces effets sur l’horloge biologique la mélatonine possède d’autres propriétés physiologiques telles que : modulateur de l’humeur, du comportement sexuel et du système immunitaire, régulation de la température corporelle et de la pression artérielle. Ces effets répondent d’une part à une distribution large des récepteurs MT1 et MT2, et d’autres parts à des effets pharmacologiques indépendants de ces récepteurs.

SUPPLEMENTATION

STATUT REGLEMENTAIRE DE LA MELATONINE

En France, la mélatonine est inscrite depuis 2011 sur la liste II des substances vénéneuses destinées à la médecine humaine (arrêté du 23 Septembre 2011). En 2007, la spécialité pharmaceutique Circadin® a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans plusieurs pays européens, dont la France. Ce médicament est une formulation à libération prolongée contenant 2 mg de mélatonine de synthèse. Il est indiqué́ « en monothérapie, pour le traitement à court terme de l’insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité́ chez des patients de 55 ans ou plus » (Vidal 2017). Ce produit bénéficie également d’une Recommandation Temporaire d’Utilisation chez l’enfant de plus de 6 ans, dans les perturbations du cycle veille- sommeil liés à des troubles du comportement (syndromes de Rett, de Smith-Magenis, d’Angelman, sclérose tubéreuse de Bourneville et troubles du spectre autistique), à la dose de 4 à 6 mg par jour. (12)

En 2015, la dose de 1 mg par unité de prise de mélatonine a été exonérée de la règlementation des substances vénéneuses par l’arrêté du 8 Septembre 2015. Cet annulé a à son tour été annulé́ par le Conseil d'État le 31 mars 2017. Actuellement, les compléments alimentaires contenant moins de 2 mg de mélatonine par prise sont autorisés par décision administrative de la Direction Générale de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression des Fraudes.

INTERET DE LA MELATONINE SUR LE SOMMEIL

LES DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES DISPONIBLES

Nous nous sommes appuyés principalement sur des études réalisées à des doses inférieures ou équivalentes à celle du produit NUTRIPURE, dans le cadre de ses effets sur les troubles de l’endormissement.

Dans le papier de SLETTEN TL et al., 2018, les participants atteints de troubles de la phase veille-sommeil retardée (DSWPD), ont reçu une dose de 0,5 mg de mélatonine à libération rapide, 1 heure avant l’horaire souhaité pour le coucher (DBT) pendant au moins 5 nuits successives par semaine, pendant 4 semaines consécutives. Après 7 jours de traitement, les participants ont subi des tests de sévérité globale des impressions cliniques, des tests d’analyse du sommeil tels que le PSQI (Indice de qualité du sommeil de Pittsburgh), le ESS (Échelle de somnolence d'Epworth) ou le ISI (Indice de gravité de l'insomnie) et ils ont rempli l'échelle d'Impression Globale du Changement des Patients (PGI-C).

Cette étude a permis de démontrer que la mélatonine permet (Figure 4) (20) :

• D’accélérer l’endormissement,

• D’améliorer la qualité objective et subjective du sommeil et de la fonction diurne,

• De réduire les troubles du sommeil.

L’effet bénéfique de la mélatonine sur le sommeil est également retrouvé chez les individus âgés de 65 à 80 ans souffrant d’insomnie primaire. Dans l’étude de WADE AG et al., 2010 [21], l’apport de 2 mg de mélatonine à libération prolongée pendant une période de 3 semaines a permis de diminuer la latence d’endormissement et a amélioré la qualité du sommeil chez les individus âgés de plus de 65 ans (Figure 5).

Dans l’étude clinique randomisée en double aveugle de GRIMA NA et al., 2018, la prise de 2mg de mélatonine à libération prolongée 2 heures avant le coucher durant deux périodes de 4 semaines séparées par un temps de sevrage de 48h. Cela a permis aux participants souffrant d’insomnies dues à des lésions cérébrales d’entrainer une amélioration du dysfonctionnement du sommeil et des insomnies. Cependant l'efficacité est encore inconnue sur des durées plus longues [22].

L’effet de la mélatonine sur le sommeil a également été retrouvé dans l’étude de SCHRODER CM et al., 2019 [23], qui administrait 2mg de mélatonine à libération prolongée pendant 3 semaines puis 5mg pour les participants ayant eu une résistance à la mélatonine. Les participants étaient des jeunes individus de 2 à 17,5 ans atteints de troubles du spectre autistique provoquant des troubles importants du sommeil. L’étude a permis d’observer que 41% des enfants ayant reçu la mélatonine ont amélioré leur sommeil avec la dose de 2 mg. Les enfants restants ont donc reçu la dose plus élevée. L’administration de mélatonine a permis de diminuer les insomnies (augmentation en moyenne de 57,5 minutes de plus par nuit). Cependant aucune différence significative n’a été remarquée dans l’amélioration du sommeil entre les enfants ayant reçu une dose de 2 mg ou de 5 mg.

CONCLUSION

En conclusion, concernant l’usage de la mélatonine sur le sommeil, nous constatons que la littérature utilise principalement un dosage de 2mg / jour. Avec ce dosage ces dernières obtiennent des résultats bénéfiques concernant l’endormissement et la qualité du sommeil.

C’est pourquoi une Dose Journalière de 1,9 mg / jour de mélatonine (correspondant à la dose journalière maximale autorisée par la réglementation) semble être correcte pour atteindre les résultats escomptés.

La mélatonine permettrait d’améliorer les problèmes de déphasage suite à un décalage horaire.

En effet, dans l’étude clinique randomisée en double aveugle contrôlé par un placebo, PAUL MA et al., 2010 [24], montre l’efficacité de différentes formules de mélatonine sur l'avance et le retard de la phase circadienne. Des volontaires ont alors reçu soit 3 mg de mélatonine à libération régulière (RR), soit 3 mg à libération prolongée (SR), soit 3 mg d’un mix (SSR) constitué de 1 mg de RR et de 2 mg de SR, soit un placebo. L’administration a été effectuée soit en avance de phase à 16H00, soit en retard de phase à 06h00. Toutes les formules ont montré des améliorations et plus spécifiquement la formule à libération lente a empêché la détermination des retards de phase. De plus, ces effets ont été également observés à partir d’une dose de mélatonine de 0,5 mg.

Cet effet bénéfique sur le décalage horaire a également été prouvé par PETRIE K et al., 1989 [25]. Cette étude a comptabilisé 20 participants âgés de 20 à 68 ans et ayant effectué un vol aller-retour entre Auckland à Londres. Ces derniers ont reçu soit 5mg soit de placebo soit de mélatonine 3 jours avant le vol, pendant le vol et 3 jours après le vol. Les participants ont répondu à un questionnaire sur leur état de santé (fatigue, sensation de décalage horaire, humeur et vigueur) avant le vol, à leur arrivée et après 10 jours. La mélatonine a donc permis d’accélérer le retour à un rythme de sommeil normal, d’améliorer le ressenti de la fatigue et la récupération.

Cependant d’autres études, telle que celle de EDWARDS BJ et al., 2000., [26] n’ont pas permis de montrer un effet significatif de la mélatonine sur les conséquences du décalage horaire. En effet, dans cette étude, l’administration de 5mg de mélatonine par jour n’a permis d’observer aucune différence significative entre la mélatonine et le placebo sur l'irritabilité perçue, la concentration, la satisfaction des repas, la facilité à s'endormir et à rester endormi.